Fox6 WHAT IS FOXG1?
FOXG1 is a rare genetic mutation of the FOXG1 gene that impacts brain development and function. This severe neurological condition is characterized by seizures, inability to control body movements, and lack of speech.
While the spectrum of abilities is quite broad depending on the exact genetic mutation, many of the children cannot walk or talk, and they struggle to communicate their most basic daily needs. It is possible for parents to be carriers, but most cases of FOXG1 are non-inherited and have no family history.

ENGLISH (Francophones, vous trouverez la version en français ci-dessous)



FACTS AND FIGURES


There are 261 FOXG1 cases known in the world so far (March 2017).
The mutation affects both boys and girls (half-half) and the eldest is 30 years old. The number of FOXG1 cases is growing fast, around 3-5 new cases per month.
FOXG1 shares similarities with Rett Syndrome with an abnormal development already obvious at birth.

More information here.

THE PROJECT


FOXG1 is a gene, located on the long arm of the chromosome 14 (14q12) and it encodes for a transcription factor that plays a critical regulatory role in brain development.

Stem Cells (iPSCs) were obtained through biopsies from several patients’ skin and were used to create a human neuronal model, thanks to genetic reprogramming. Those Stem Cells have a self-renewal capacity: they can propagate indefinitely, and can give rise to various cell types in the body - such as neurons, heart, pancreatic, and liver cells.

Researchers have already obtained mutated and healthy iPSC lines and have induced them to become neuronal cells using a procedure published in the scientific literature (Patriarchi et al., 2015). Mutated iPSCs were able to become neurons but they showed specific abnormalities that may be associated with the disease (Patriarchi et al., 2015).

Thanks to CRiSPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) technology, it is now possible to correct different mutations both ex-vivo and in-vivo. This technology has already proven to be a powerful tool to inactivate or correct an endogenous gene in many organisms including human cells. CRiSPR/Cas9 technology has been recently proven efficient in removing the altered sequence from patients affected by Fragile X syndrome, the most common X-linked form of intellectual disability, restoring normal expression.

The project team will use CRiSPR/Cas9 technology on FOXG1 patients’ Stem Cells (and cut the mutated allele entirely and replace it with a healthy gene. To allow the CRiSPR/Cas9 correction system to enter the cells, a viral system (AAV = Adeno-Associated Virus) will be used as carriers.
The team plans on doing this to an ex-vivo model (human patient-derived iPSCs, from skin biopsies), in order to prove the efficiency and safety of the method.

Several studies demonstrate that the CRiSPR/Cas9 technology is a great gene-editing tool, and the project will provide the proof of applicability of a gene therapy, opening up the possibility of a transformative gene-based medicine. Clinical trials in patients using AAV to carry corrected genes are already ongoing for different genetic diseases, including central nervous system diseases, indicating they are safe and effective.

This solution would work for all types of FOXG1 mutations and also for the others mutated genes in Atypical Rett Syndrome.

It would take two years and 154’000 euros.

What is next, after this is proven successful?


The subsequent step would be tests on mice with injection of the AAV-CRiSPR/Cas9 correction system into their brains. Testing would then happen on larger animals and then humans.
Expected timeline: 7-10 years to clinical trials.

 

FRANÇAIS


QU'EST-CE QUE FOXG1?


FOXG1 est une mutation génétique rare qui a un impact sur le développement et les fonctions du cerveau. Cette condition neurologique sévère est caractérisée par des crises d’épilepsie, l’incapacité de contrôler les mouvements du corps et l’impossibilité de parler. Alors que l’éventail de capacités est plutôt large car elles dépendent de la mutation génétique exacte, beaucoup d’enfants ne peuvent marcher ou parler et ils peinent à communiquer leurs besoins les plus basiques au quotidien. C’est possible que les parents soient porteurs, mais dans la majorité des cas FOXG1, la mutation est non-héréditaire et absente de tout historique familial.



QUELQUES CHIFFRES


Il y a 261 cas FOXG1 connus dans le monde à ce jour (mars 2017).
La mutation affecte aussi bien les garçons et les filles (moitié-moitié).
Le plus âgé a 30 ans.
Le nombre de cas FOXG1 croît de manière exponentielle, soit environ 5-10 cas par mois.
FOXG1 partage des similitudes avec le Syndrome de Rett, avec un développement anormal, mais dans ce cas évident dès la naissance.
Pour plus d'infos (en anglais) cliquez ici.

LE PROJET


FOXG1 est un gène situé sur le long bras du chromosome 14 (14q12). Il exprime un facteur de transcription qui joue un rôle de régulation très important dans le développement du cerveau.

Des cellules souches (iPSC) ont été obtenues grâce à des biopsies de la peau de plusieurs patients et ont été utilisées pour créer un modèle neuronal humain suite à une reprogrammation génétique. Les cellules souches ont une capacité d'auto-renouvèlement : elles peuvent se propager indéfiniment et peuvent donner lieu à divers types de cellules dans le corps - comme des neurones, des cellules cardiaques, pancréatiques ou encore des cellules hépatiques.

Les chercheurs ont déjà obtenu des lignées d’iPSC porteuses de la mutation et d’iPSC saines et ils ont induit leurs différentiations en cellules neuronales en utilisant une procédure publiée dans la littérature scientifique (Patriarchi et al., 2015). Les iPSC mutées ont pu être differenciées en neurones mais elles ont montré des anomalies spécifiques qui peuvent être associées à la maladie (Patriarchi et al., 2015). 

Grâce à la technologie CRiSPR /Cas9 (Clustered Regular Interspaced Short Palindromic Repeats), il est maintenant possible de corriger différentes mutations à la fois ex-vivo et in-vivo. Cette technologie s'est déjà révélée être un outil puissant pour inactiver ou corriger un gène endogène muté dans de nombreux organismes, y compris les cellules humaines. La technologie CRiSPR /Cas9 a récemment été efficace pour éliminer la séquence modifiée des patients atteints du syndrome de l’X fragile, la forme de déficience intellectuelle la plus fréquente du chromosome X, ce qui a permis de restaurer son expression normale.

L'équipe de recherche du projet utilisera la même technologie CRISPR/Cas9 sur les cellules souches des patients FOXG1 (l'allèle muté sera coupée entièrement et remplacée par un gène sain). Pour permettre au système de correction CRiSPR /Cas9 d'entrer dans les cellules, un système viral (AAV = Adeno - Associated Virus) sera utilisé comme vecteur.

L'équipe de recherche prévoit, par la suite, de le faire sur un modèle ex-vivo (des iPSCs dérivés de biopsies de la peau de patients porteur de la maladie), afin de prouver l'efficacité et la sûreté de la méthode.

Plusieurs études démontrent que la technologie CRiSPR/Cas9 est un excellent outil de correction de gènes mutés. L'idée à la base du projet est de prouver l'application d'une thérapie génétique, ouvrant ainsi la possibilité d'une médecine transformative basée sur les gènes. Des essais cliniques sur des patients utilisant le vecteur AAV pour introduire des gènes corrigés sont déjà en cours pour différentes maladies génétiques qui incluent le système nerveux central, et les résultats prouvent l’efficacité de la technique et son innocuité.

Cette solution fonctionnerait pour tous les types de mutations FOXG1.

Cette recherche à une durée de deux ans et coûterait 154’000 euros.
 

Et si cela marche, quelles sont les étapes suivantes?


Les étapes suivantes comprendraient des examens sur des souris auxquelles on injecterait la correction AAV-CRiSPR/Cas9 dans leurs cerveaux.
On testerait ensuite des animaux plus larges, et enfin des êtres humains.
 
On s'attendrait à avoir accès à des essais cliniques d'ici 7 à 10 ans si le projet a lieu.

Italy

  • Missing user
    Member since: 2017-04-04
    Scientific info submitted
    0
    Active project
    1
    Project submitted
    1
  • FOXG1 gene therapy using CRiSPR/Cas9 technology and AAV9 system in iPSCs-derived neurons
    € 154k
    funding... Check off
    Using the FoxG1 patients’ Stem Cells and the combination of CRiSPR/Cas9 technology, the project team intends to cut the FoxG1 mutated allele entirely and replace it with a healthy gene. To allow the CRiSPR/Cas9 correction system to enter the cells, a viral system (AAV = Adeno-Associated Virus) will be used as carriers. The project will use an ex-vivo model (human patient-derived iPSCs), in o...